Chemisch veränderte Pflanzenstoffe wirken gegen das Hepatitis-E-Virus

Daniel Todd und Mara Klon vom Team des Lehrstuhls für Molekulare und Medizinische Virologie der RUB im Botanischen Garten, wo auch Mahagonipflanzen wachsen, die Rocaglamid produzieren © Lehrstuhl für Molekulare und Medizinische Virologie

Das Hepatitis-E-Virus (HEV) ist weit verbreitet und es gibt derzeit kein wirksames Heilmittel. Die Suche danach konzentriert sich auf die sogenannten Rocoglamide: Pflanzenstoffe, die die Vermehrung von Viren hemmen können. Forscher des Lehrstuhls für Molekulare und Medizinische Virologie der Ruhr-Universität Bochum (RUB) haben eine von einem Team aus Boston erstellte Bibliothek chemisch modifizierter Rocaglamide auf ihre antivirale Wirkung untersucht. Herausragend ist eine Gruppe von Wirkstoffen, die über die sogenannte Amidino-Gruppe verfügt. Es hemmt die Virusvermehrung besonders effektiv. Das Team um Dimas F. Praditya, Mara Klon und Prof. Dr. Aike Steinman berichtete am 18. Juni 2022 im Journal Antivirusal Research.

Pflanzliche Substanzen hemmen die Vermehrung von Krebszellen und Viren

Rocaglamide sind eine Gruppe pflanzlicher Produkte, die aus verschiedenen Mahagonipflanzen hergestellt werden. Es ist bekannt, dass sie eine hemmende Wirkung auf die Proliferation einiger Krebszellen haben. Erst 2008 wurden erstmals Erkenntnisse zu ihrer antiviralen Wirkung gegen RNA-Viren veröffentlicht: So konnten sie beispielsweise die Vermehrung von Ebola-, HEV-, Zika- oder Sars-Cov-2-Viren hemmen.

Das Bostoner Team um Prof. Dr. John Porco Jr. erstellte eine Bibliothek von Rocaglamiden mit verschiedenen chemischen Modifikationen. „Die Grundstruktur der 205 Substanzen ist immer gleich und daran hängen chemische Gruppen unterschiedlicher Größe oder Flexibilität“, erklärt Mara Klon. Diese 205 Substanzen testete das Bochumer Team in Zellkulturen auf ihre Wirksamkeit gegen HEV. Dazu verwendeten die Forscher Krebszelllinien und HEV-Genome, die mit einem Reportergen markiert waren. Anhand der produzierten Proteinmenge, deren Bauplan in diesem Reportergen liegt, können sie genau messen, wie erfolgreich sich das Virus in Anwesenheit verschiedener Substanzen vermehrt.

Das modifizierte Rocaglamid wirkt stärker als die natürlichen

Wie stark eine Substanz die Virusvermehrung hemmt, zeigten die Forscher anhand der sogenannten mittleren Hemmkonzentration. Je niedriger er ist, desto besser wirkt der Stoff. „Die mittlere Hemmkonzentration unserer drei am besten getesteten Rocaglamide liegt zwischen 0,5 und 3 Nanomol“, sagte Mara Klon. „Zum Vergleich: Die des natürlichen Rocaglamids Silvestrol beträgt drei bis sieben Nanomol.“ Eine Sache, die die 3 besten Rocaglamide insgesamt ausmacht, ist die angehängte Amidingruppe.

Da Rocaglamid auch eine zellschädigende Wirkung hat, die sich besonders in Krebszellen bemerkbar macht, untersuchten die Forscher diese Toxizität auch in gesunden Schweineleberzellen. „Die Toxizität ist hier geringer als in der Zellkultur, die auf Krebszelllinien basiert“, sagt Mara Klon. Weitere Studien müssen die Wirksamkeit und Toxizität der am erfolgreichsten getesteten Substanzen im Körper untersuchen. „Man kann auch versuchen, die besten Amidino-Rocaglamide chemisch optimal zu optimieren, damit sie noch stärker gegen die Ausbreitung des Virus wirken“, blickt sie optimistisch in die Zukunft.

Hepatitis E.

Das Hepatitis-E-Virus ist die Hauptursache für akute virale Leberentzündungen. Weltweit infizieren sich jedes Jahr etwa 20 Millionen Menschen damit, etwa 70.000 von ihnen sterben.

Akute Infektionen heilen bei Betroffenen mit intaktem Immunsystem meist von selbst aus. Bei Menschen mit geschwächtem oder unterdrücktem Immunsystem, wie z. B. Empfängern von Organtransplantationen oder HIV-infizierten Patienten, kann HEV chronisch werden. Auch für Schwangere ist HEV besonders gefährlich. Ribavirin ist das einzige Medikament, das derzeit verwendet wird, aber es wirkt nicht in allen Fällen.

finanzielle Unterstützung

Die Arbeiten werden gefördert durch das Bundesministerium für Gesundheit (Förderkennzeichen ZMVI1-2518FSB705), das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung, das Bundesministerium für Bildung und Forschung (Projekt Silvir, 16GW0202 und VirBio 01KI2106) und die National Institutes of Health (R35GM0100817). ).

Dimas F. Praditya, Mara Klöhn, Yannick Brüggemann, Lauren E. Brown, John A. Porco, Jr., Wenhan Zhang, Volker Kinast, Andreas Kirschning, Florian WR Vondran, Daniel Todt, Eike Steinmann: Identification of Structural Re-Engineeeeer as Inhibitoren gegen Hepatitis-E-Virus-Replikation, in: Antivirusna Research, 2022, DOI: 10.1016 / j.antivirusal.2022.105359

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