1,6 Millionen Euro – so viel kostet eine Dosis Zynteglo®, ein Medikament gegen Beta-Thalassämie. Warum die Therapie trotz der Kosten besser ist als alle bisherigen Ansätze, erfahren Sie hier.
Obwohl Thalassämie in Nordeuropa selten ist, ist sie weltweit eine der häufigsten genetischen Erkrankungen, an deren Symptomen mehr als 15 Millionen Menschen leiden. Hinzu kommen 50 bis 100 Millionen sogenannte Träger der Krankheit, die das Krankheitsgen tragen, aber keine Symptome zeigen. Dies ist eine Gruppe von Erbkrankheiten, die aus einem Ungleichgewicht bei der Bildung einer der vier Aminosäureketten resultieren, aus denen Hämoglobin besteht.
Die Zynteglo®-Gentherapie macht Schlagzeilen: Mit 1,6 Millionen Euro ist sie eines der teuersten Medikamente der Welt.
Gendefekt im Hämoglobin
Hämoglobin besteht aus zwei Paaren von Globinketten. Erwachsene haben normalerweise ein Paar Alpha-Ketten und ein Paar Beta-Ketten. Manchmal sind eine oder mehrere dieser Ketten gentechnisch verändert. Thalassämie wird nach defekten Aminosäureketten in zwei Subtypen unterteilt: Alpha-Thalassämie, die die Alpha-Globin-Kette betrifft, und Beta-Thalassämie, die die Beta-Globin-Kette betrifft.
Alpha-Thalassämie tritt am häufigsten bei Menschen afroamerikanischer Abstammung auf, während Beta-Thalassämie am häufigsten bei Menschen aus dem Mittelmeerraum und Südostasien vorkommt. Thalassämien können nach ihrem Schweregrad wie folgt eingeteilt werden:
- Thalassemia minor: Verursacht keine oder nur leichte Symptome
- Intermediäre Thalassämie: Symptome von leicht bis schwer
- Thalassämie major: schwere Symptome, die einer Behandlung bedürfen
Die Symptome variieren je nach Typ
Alle Arten von Thalassämie haben ähnliche Krankheitsmerkmale, unterscheiden sich jedoch in ihrer Schwere.
Bei Alpha-Thalassämie und Beta-Thalassämie haben die Menschen eine leichte Anämie ohne Symptome. Alpha-Thalassämie major hat mittelschwere bis schwere Symptome einer Anämie, einschließlich Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Blässe und einer vergrößerten Milz, was zu einem Völlegefühl oder Bauchbeschwerden führt.
Bei Beta-Thalassämie major (Cooley-Anämie) sind die Symptome der Anämie schwerwiegend – wie Müdigkeit, Schwäche und Kurzatmigkeit. Menschen können auch Gelbsucht, Hautgeschwüre, Gallensteine und eine vergrößerte Milz entwickeln. Eine Hyperaktivität des Knochenmarks verursacht eine Vergrößerung und Verdickung einiger Knochen, insbesondere im Kopf- und Gesichtsbereich. Die langen Knochen der Arme und Beine werden porös und brechen leicht.
Kinder mit Beta-Thalassämie major wachsen langsamer und erreichen später die Pubertät. Da die Eisenaufnahme zunehmen kann und die Eisenzufuhr durch die notwendigen Bluttransfusionen ohnehin erhöht wird, speichert der Körper nicht benötigtes Eisen im Herzmuskel, was schließlich zu Eisenspeicherkrankheit, Herzversagen und frühem Tod führen kann.
Merkmale
Name der Krankheit
Thalassämie
Andere Namen
Mittelmeeranämie, Leptozytose
(griechisch Thalassa = mediterran)
Frequenz
heterozygote Beta-Thalassämie: 0,01 %
beeinträchtigte Funktion
Störung der normalen Hämoglobinbildung aufgrund reduzierter oder fehlender Globinkettensynthese
Anämie
Iatrogene Eisenüberladung
Orphan-Medikamente
Betibeglogene autotemcel – Zynteglo®
und Bluttransfusionen, Eisenchelatoren
Wirkung
Gentherapie, die das genetische Material von Blutstammzellen verändert
Entwickeltes therapeutisches Schema und Eisenrisiko
In der klinischen Praxis werden verschiedene Therapien angeboten, um das Leiden von Patienten mit Thalassämie zu minimieren. Potenzielle Therapien für Thalassämie umfassen konventionelle Maßnahmen wie regelmäßige Transfusionen und Eisenchelatoren, pharmazeutische Induktion des γ-Globin-Gens, allogene Transplantation oder Einzeldosisbehandlung in Form einer Gentherapie, die keine Immunsuppression erfordert.
Patienten mit Thalassämie Major/Intermediate benötigen in regelmäßigen Abständen Bluttransfusionen. Die Häufigkeit des Überlaufens ist von Person zu Person unterschiedlich. Dadurch erhöht sich die Lebenserwartung der Patienten um mehrere Jahre, da die Funktionsfähigkeit der Organe erhalten bleibt. Die Forschung bestätigt jedoch, dass regelmäßige Transfusionen zu einer Eisenüberladung im Körper führen können, die sich nachteilig auf Herz und Leber auswirkt.
Eisenüberladung ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit Thalassämie und kann nicht durch Bluttransfusionen vermieden werden, da dem Körper des Patienten zusätzliches Eisen zugeführt wird, das sich um die Organe ansammelt. Besonders betroffen sind die Nieren und das Herz.
Patienten mit Medikamenten behandeln
Hydroxyharnstoff ist ein billiges Medikament, von dem Studien gezeigt haben, dass es die Häufigkeit der erforderlichen Transfusionen bei bestimmten Patienten mit Thalassämie wirksam reduziert. Hydroxyharnstoff aktiviert das γ-Globin-Gen und erhöht die Produktion von fötalem Hämoglobin (HbF).
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Zwei α-Ketten verbinden sich mit γ-Globinketten zu HbF, das an der Stelle des defekten Hämoglobins wirkt. Hydroxyharnstoff erhöht nicht nur den HbF-Spiegel, sondern auch den Gesamthämoglobinspiegel im Körper. Seine Wirksamkeit hängt jedoch von der genetischen Veranlagung des Patienten ab, wie eine Studie bestätigt.
Oder ist eine teure Gentherapie besser?
Im Gegensatz zu herkömmlichen Medikamenten, die biochemische Prozesse beeinflussen, indem sie mit Proteinen oder Enzymen in den Körperzellen interagieren, zielen Gentherapien darauf ab, fehlerhafte Erbanlagen dauerhaft zu korrigieren. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) ist derzeit die einzige Option mit einem hohen Heilungsgrad. Das Ergebnis der HSZT wird jedoch stark von Faktoren wie Alter bei der Transplantation, unregelmäßiger Eisenchelation in der Anamnese vor der Transplantation, Histokompatibilität und Stammzellquelle beeinflusst.
Die Gentherapie mit dem Lentiglobin-Vektor Zynteglo® ist die neueste Behandlungsmethode – ohne Probleme mit Mortalität, Transplantatabstoßung und Dominanz von Klonen. Es handelt sich um eine Therapie mit patienteneigenen gentechnisch veränderten hämatopoetischen Stammzellen, denen in vitro ein lentiviraler Vektor mit einem modifizierten Beta-Globulin-Gen implantiert wurde. Auf diese Weise lernen Zellen, die aufgrund einer krankheitserregenden Mutation dazu nicht in der Lage sind, Beta-Globulin zu produzieren. Diese Schlüsselkomponente des Hämoglobins fehlt bei Patienten mit Beta-Thalassämie.
Bei der Gentherapie werden den Betroffenen zunächst Blutstammzellen entnommen. Das richtige Gen wird dann mit einem Virus eingeführt. Die so modifizierten Stammzellen werden dann wieder injiziert. Bei einigen Patienten wurde jedoch über eine verzögerte Thrombozytentransplantation berichtet.
Die Therapie ist für Patienten mit Thalassämie ab 12 Jahren zugelassen, bei denen Mutationen im Beta-Globin-Gen eine gewisse Restaktivität der Beta-Globin-Kettensynthese zulassen (ohne β0/β0-Genotyp) und die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation HSC geeignet sind. für die, aber kein mit humanem Leukozyten-Antigen (HLA) kompatibler HSC-Spender verfügbar ist.
Vollständige Berechnung nur bei Therapieerfolg
Für den fast 1,6 Millionen Euro teuren Gencocktail bietet der Hersteller Kostenempfängern ein mit Erfolg verbundenes Belohnungsmodell. Nach einem Erstattungsmodell werden unmittelbar nach der Gentherapie nur 20 Prozent der Gesamtkosten fällig. Die restlichen 80 Prozent müssen in vier Jahren nur nachgezahlt werden, wenn die Therapie erfolgreich ist, dh. wenn Patienten nicht mehr auf Bluttransfusionen angewiesen sind. Ist die Therapie nach fünf Jahren vollständig erfolgreich, dann betragen die Kosten maximal 1,57 Millionen Euro. Allerdings schätzt der Hersteller die Zahl der Patienten, die derzeit für seine Gentherapie in Deutschland in Frage kommen, auf deutlich unter 100.
Genome Editing: eine therapeutische Zukunft
Genome Editing ist ein neuer Ansatz, der zur Behandlung von Patienten mit Thalassämie eingesetzt werden kann. Es verwendet Zielnukleasen, um Mutationen in spezifischen DNA-Sequenzen zu korrigieren und die Sequenz in die normale Wildtyp-Sequenz zu modifizieren. CRISPR / Cas9 ist ein effektives und genaues Werkzeug zur Bearbeitung des Genoms an den richtigen Stellen, das in verschiedenen Gentechnikprogrammen verwendet wird. Weitere erfolgversprechende Therapieansätze werden erprobt.
Bildnachweis: Jackson Simmer, unsplash.
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