Vermuteter Faktor bei erblichen Hirnerkrankungen

Die vererbte spinozerebelläre Ataxie Typ 17 (SCA17) führt wie die Alzheimer-Krankheit zur Zerstörung von Nervenzellen im Gehirn und zum vorzeitigen Tod der Betroffenen. Die genauen Mechanismen der Erkrankung sind unbekannt, daher gibt es bisher keine Behandlungsansätze. Humangenetiker der Ruhr-Universität Bochum (RUB) unter der Leitung von Dr. Jonas Weber vermutet bereits, dass eine Klasse von Enzymen, die Proteine ​​abbauen, die sogenannten Calpaine, zu der Krankheit beitragen. Im Modell war es möglich, den Prozess zu stoppen, indem Calpaine eliminiert wurden. Das berichteten die Forscher am 28. April 2022 in der Fachzeitschrift Cellular and Molecular Life Sciences.

Modifizierter Proteinplan

Jonas Jeremias Weber, Rana Dilara Injebakak Eltemur, Priscilla Pereira Sena, Huu Fuq Nguyen (links) haben die Studie gemeinsam entwickelt © Pengfei Qi

Spinozerebelläre Ataxie Typ 17 (SCA17) ist eine seltene, erbliche Erkrankung des menschlichen Gehirns. Aufgrund der krankhaften Veränderung eines Gens, das einen Plan für ein Protein namens TATA-Box Binding Protein (TBP) enthält, wird das Protein in den Zellen in defekter Form produziert. Dies wirkt sich auch auf seine Funktion aus. „Eine Folge davon ist, dass das Protein nachweisbare Proteinablagerungen im Gehirn bildet und Nervenzellen durch noch nicht vollständig verstandene molekulare Mechanismen schädigt“, erklärt Jonas Weber.

In der Folge entwickeln Betroffene ab dem mittleren Lebensalter Symptome wie Bewegungsstörungen, Krampfanfälle, Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit sowie Charakter- und Verhaltensänderungen, die mit dem Abbau von Geweben wie Kleinhirn und Hirnstamm einhergehen.

Proteinfragmente werden abgelagert

Die molekularen Mechanismen, die die Krankheit verursachen, sind noch nicht vollständig verstanden. Ein möglicher Mechanismus, der die Krankheit verursacht oder zumindest beeinflusst, ist die Spaltung des TBP-Proteins durch bestimmte Enzyme. Diese Spaltung führt zu noch schädlicheren Fragmenten des TBP-Proteins in Nervenzellen. „Interessanterweise haben frühere Studien gezeigt, dass diese Spaltprodukte auch im Gewebe von Alzheimer-Patienten vorkommen und dort möglicherweise auch eine Rolle im Krankheitsverlauf spielen“, sagt Jonas Weber.

Der Calciumhaushalt ist gestört

Das Team der Humangenetik in Bochum unter der Leitung von Prof. Dr. Huu Phuc Nguyen gelang bereits der Nachweis, dass eine spezielle Klasse proteinspaltender Enzyme, die Calpaine, diese Spaltung von TBP bewirken können. „Außerdem konnten wir zeigen, dass diese Enzyme in Zell- und Tiermodellen von SCA17 überaktiviert sind“, sagt Jonas Weber. Da die Calpain-Aktivität kalziumabhängig ist, deutet dieser Befund darauf hin, dass Gene, die an der Kontrolle des Kalziumgleichgewichts in Zellen beteiligt sind, ebenfalls gestört sein können.

Hemmten Forscher Enzyme mit pharmakologischen oder genetischen Ansätzen, konnten sie im Zellmodell TBP-Ablagerungen und die Produktion von defektem Protein reduzieren. „Beweise, dass Calpaine am Mechanismus der SCA17-Erkrankung beteiligt sind, ebnen den Weg für weitere Forschungen“, sagte Jonas Weber. Weitere Arbeiten können die Angemessenheit dieses molekularen Prozesses bestimmen und verstehen, ob und wie er beeinflusst werden kann. Dies kann auch zu therapeutischen Ansätzen für diese Erkrankung führen. „Dies gilt sowohl für SCA17 als auch für ähnliche neurodegenerative Erkrankungen, bei denen Calpaine bereits nachweislich eine entscheidende Rolle in der Pathogenese spielen“, so der Forscher.

finanzielle Unterstützung

Die Arbeiten werden gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Förderkennzeichen WE 6585/1-1, NG 101/6-1, INST 37/1049-1), das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung an der Universität Tübingen (IZKF; PK 2016 – 01-08), dem brasilianischen Nationalrat für wissenschaftliche und technologische Entwicklung (CNPq; 229957 / 2013-7).

Originalausgabe

Jonas Jeremias Weber, Stephanie Carrie Anger, Priscilla Pereira Senna, Rana Dilara Injebakak Eltemur, Chrysovalantu Houridou, Florian Fat, Caspar Gross, Nicolas Casadei, Olaf Rhys, Huu Fuq Nguyen: Calpines als andächtiger Innovator Road, 7 in: Cellular and Molecular Life Naturwissenschaften, 2022, DOI: 10.1007 / s00018-022-04274-6,

Gesundheitsforschung Gehirn und Nerven